Родился 1 июня 1920 в Москве. Отец был врачом, участником Первой мировой и Гражданской войн; в годы Отечественной войны работал в тыловом госпитале. Образы родителей присутствуют в стихах Самойлова ("Выезд", "Двор моего детства" и др.); воспоминания детства отразились в автобиографической прозе конца 1970-х – начала 1980-х годов ("Дом", "Квартира", "Сны об отце", "Из дневника восьмого класса" и др.).

По воспоминаниям Самойлова, первые стихи он сочинил в семилетнем возрасте. На его творческое становление большое влияние оказал друг семьи, исторический романист В.Ян. В 1938 Самойлов окончил школу и поступил в Московский институт философии, истории и литературы (МИФЛИ) – объединение гуманитарных факультетов, выделенное из состава МГУ. В МИФЛИ преподавали лучшие специалисты того времени – С.И.Радциг, Н.К.Гудзий, Ю.М.Соколов, Д.Д.Благой, Д.Н.Ушаков, Л.И.Тимофеев и др. В годы учебы Самойлов подружился с поэтами, которых вскоре стали называть представителями поэзии «военного поколения» – М.Кульчицким, П.Коганом, Б.Слуцким, С.Наровчатовым. Самойлов посвятил им стихотворение "Пятеро", в котором написал: «Жили пятеро поэтов / В предвоенную весну, / Неизвестных, незапетых, / Сочинявших про войну». Творчески близки ему были также поэты Н.Глазков, Н.Отрада, М.Луконин. Вместе с друзьями Самойлов занимался в неофициальном творческом семинаре поэта И.Сельвинского, который добился публикации стихов своих учеников в журнале «Октябрь» (1941, № 3). В общей подборке Самойлов опубликовал стихотворение "Охота на мамонта", в котором дал поэтическую картину движения человечества по пути прогресса.

В начале финской войны Самойлов хотел уйти на фронт добровольцем, но не был мобилизован по состоянию здоровья. В начале Отечественной войны не был взят в армию по возрасту, но был направлен на трудовой фронт – рыть окопы под Вязьмой. В первые месяцы войны записал в тетрадь все свои неизданные произведения, которые считал для себя важными: около 30 стихотворений и стихотворных отрывков, 1 комедию, 3 поэтических перевода. На трудовом фронте заболел, был эвакуирован в Ашхабад, где некоторое время учился в Вечернем педагогическом институте. Вскоре поступил в военно-пехотное училище, по окончании которого в 1942 был направлен на Волховский фронт под Тихвин. В воспоминаниях Самойлов впоследствии написал: «Главное, что открыла мне война, – это ощущение народа». В 1943 Самойлов был ранен; ему спас жизнь друг, алтайский крестьянин С.А.Косов, о котором поэт в 1946 написал стихотворение "Семен Андреич".

После госпиталя Самойлов вернулся на фронт и стал разведчиком. В частях 1-го Белорусского фронта освобождал Польшу, Германию; окончил войну в Берлине. В поэме "Ближние страны. Записки в стихах" (1954–1959) Самойлов подвел итог важнейшего этапа биографии своего поколения: «Отмахало мое поколенье / Годы странствий и годы ученья.../ Да, испита до дна круговая, / Хмелем юности полная чаша. / Отгремела война мировая – / Наша, кровная, злая, вторая. / Ну а третья уж будет не наша!..»

В годы войны Самойлов не писал стихов – за исключением поэтической сатиры на Гитлера и стихотворений про удачливого солдата Фому Смыслова, которые он сочинял для гарнизонной газеты и подписывал «Семен Шило». Первое послевоенное произведение "Стихи о новом городе" было опубликовано в 1948 в журнале «Знамя». Самойлов считал необходимым, чтобы впечатления жизни «отстоялись» в его душе, прежде чем воплотиться в поэзии. Регулярные публикации его стихов в периодической печати начались в 1955. До этого Самойлов работал как профессиональный переводчик поэзии и как сценарист на радио.

В 1958 издал свою первую поэтическую книгу "Ближние страны", лирическими героями которой были фронтовик ("Семен Андреич", "Жаль мне тех, кто умирает дома..." и др.) и ребенок ("Цирк", "Золушка", "Сказка" и др.). Художественным центром книги стали "Стихи о царе Иване", в которых впервые в полной мере проявился присущий Самойлову историзм. В этом поэтическом цикле воплотился исторический опыт России и одновременно – жизненный опыт поэта, в котором своеобразно отразились традиции пушкинского историзма. Исторической теме посвящено и стихотворение "Пестель", "Поэт и Анна" (1965). О роли человека в истории Самойлов размышлял в драматических сценах "Сухое пламя" (1963), главным героем которых был сподвижник Петра Великого князь А.Д.Меншиков. Перекличка исторических эпох происходит и в поэме "Последние каникулы" (1972), в которой лирический герой путешествует по Польше и Германии разных времен вместе с польским скульптором 16 в. Витом Сквошем.

Определяя свое поэтическое самоощущение, Самойлов написал: «У нас было все время ощущение среды, даже поколения. Даже термин у нас бытовал до войны: «поколение 40-го года». К этому поколению Самойлов относил друзей-поэтов, «Что в сорок первом шли в солдаты / И в гуманисты в сорок пятом». Их гибель он ощущал как самое большое горе. Поэтической «визитной карточкой» этого поколения стало одно из самых известных стихотворений Самойлова "Сороковые, роковые" (1961). После выхода поэтического сборника "Дни" (1970) имя Самойлова стало известно широкому кругу читателей. В сборнике "Равноденствие" (1972) поэт объединил лучшие стихи из своих прежних книг.

В 1967 Самойлов поселился в д.Опалиха близ Москвы. Поэт не участвовал в официозной писательской жизни, но круг его занятий был так же широк, как круг общения. В Опалиху приезжал Г.Бёлль; Самойлов дружил со многими своими выдающимися современниками – Ф.Искандером, Ю.Левитанским, Б.Окуджавой, Н.Любимовым, З.Гердтом, Ю.Кимом и др. Несмотря на болезнь глаз, занимался в историческом архиве, работая над пьесой о 1917 годе, издал стиховедческую "Книгу о русской рифме", занимался поэтическими переводами с польского, чешского, венгерского и др. языков. В 1974 вышла книга "Волна и камень", которую критики назвали самой пушкинианской книгой Самойлова – не только по числу упоминаний о Пушкине, но, главное, по поэтическому мироощущению. Е.Евтушенко в своеобразной стихотворной рецензии на эту книгу написал: «И читаю я «Волну и камень» / там, где мудрость выше поколенья. / Ощущаю и вину, и пламень, / позабытый пламень поклоненья».

В 1976 Самойлов поселился в эстонском приморском городе Пярну. Новые впечатления отразились в стихах, составивших сборники "Весть" (1978), "Улица Тооминга", "Залив", "Линии руки" (все 1981). С 1962 Самойлов вел дневник, многие записи из которого послужили основой для прозы, изданной после его смерти отдельной книгой "Памятные записки" (1995). Блистательный юмор Самойлова породил многочисленные пародии, эпиграммы, шутливый эпистолярный роман, «научные» изыскания по истории страны Курзюпии и т.п. произведения, собранные автором и его друзьями в сборник "В кругу себя" (частично опубл. в 1993).

Умер Самойлов в Пярну 23 февраля 1990